Чудесный разговор

Полезная информация о вашем здоровье

Предсердный натрийуретический гормон

Мозговой натрийуретический пептид (BNP)

Описание:

Мозговой натрийуретический пептид (BNP), являющийся членом семейства натрийуретических пептидов, используют в качестве маркера при диагностике сердечной недостаточности. BNP синтезируется и выделяется в кровоток в ответ на объёмную перегрузку или состояния, вызывающие растяжение желудочка сердца, с целью контроля жидкостного и электролитного гомеостаза путём взаимодействия с системой ренин-ангиотензин-альдостерон. Уровень BNP повышен у пациентов с дисфункцией левого желудочка. При этом содержание BNP в плазме крови достоверно коррелирует с функциональными классами хронической сердечной недостаточности (по классификации Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердечных заболеваний). Определение уровня BNP в плазме крови помогает оценить степень тяжести хронической сердечной недостаточности, прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, а также оценивать эффект проводимой терапии.

Физиологическая роль:

Приблизительно 50 лет назад было высказано предположение, касающееся эндокринной функции сердца. Было показано, что расширение предсердий приводит к увеличению натрийуреза. Позже был выделен натрийуретический пептид (НП), впоследствии названный предсердным (ANP). В 1988 г. из мозга свиньи выделили НП, схожий с ANP, который и был назван brain natriuretic peptide (BNP). Последующие эксперименты показали, что BNP продуцируется в кардиомиоцитах желудочков сердца и имеет общие с ANP периферические рецепторы. BNP синтезируется как прогормон (preproBNP). Ген BNP у человека расположен на хромосоме 1 и кодирует preproBNP из 108 аминокислот. В крови биологически активный гормон BNP, состоящий из 32 аминокислот, отделяется от N-терминального участка proBNP. Регуляция секреции BNP происходит на уровне экспрессии гена и в ответ на соответствующие стимулы может возрастать очень быстро. ProBNP имеет более длительный период полураспада (120 мин), чем циркулирующий в кровотоке BNP (20 мин), он может определяться в крови в течение нескольких дней. Ведущим стимулом синтеза и секреции НП предсердиями и желудочками является повышение давления в камерах сердца и соответственно растяжение этих камер. Нейрогормоны играют клю-чевую роль в поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности, в первую очередь за счет сохранения почечного гомеостаза, водно-солевого равновесия и блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в условиях снижен-ного сердечного выброса. Их эффекты опосредованы такими физиологическими действиями, как: вазодилатация, торможение выработки ренина и альдостерона, снижение нагрузки на миокард, а также улучшение коллатерального коронарного кровотока. Кардиопротекторное действие BNP в условиях ишемии ассоциируется с повышением активности вторичного мессенжера — цГМФ, а также открытием митохондриальных калиевых каналов.

Клиническая значимость:

Ишемия миокарда повышает синтез и высвобождение BNP, даже в отсутствии некроза миокарда и без предшествующей дисфункции левого желудочка. Обратимая ишемия может вызвать времен-ное состояние избыточного напряжения в стенке левого желудочка, что является достаточным для повышения уровня BNP. Уровень BNP быстро и транзиторно повышался при нагрузочном тесте у пациентов со стабильной стенокардией, и степень такого повышения коррелирует с размерами зоны ишемии, которая оценивалась по данным изображений, полученных при однофотонной эмиссионной ядерной томографии. Более того, уровень BNP транзиторно повышался после чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики. В ходе исследований было показано, что уровень BNP выше у пациентов с нестабильной стено-кардией, нежели у больных со стабильным течением ИБС и у здоровых людей. Величина подъема концентрации нередко коррелирует с эхокардиографическими данными о наличии локальных нарушений сократимости, но не с показателями гемодинамики, полученными при одновременной катетеризации сердца. Показано, что нарушение подвижности и повышение напряжения стенки миокарда приводит к быстрой, в течение нескольких часов, активации гена BNP. В ходе целого ряда исследований удалось подтвердить первоначальные предположения о роли BNP в качестве независимого прогностического признака по отношению выживаемости и вероятности развития сердечной недостаточности у больных с коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Было показано, что исходный уровень BNP коррелировал с риском летального исхода, развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда как через 30 дней, так и спустя 10 мес после острого коронарного синдрома. Более того, связь между отсроченным риском смерти и уровнем BNP не зависела от изменений, выявляемых на ЭКГ, а также от таких факторов, как функционирование почек и наличие клинических признаков застойной сердечной недостаточности. Европейское кардиологическое общество включило тестирование на натрийуретические пептиды в свои руководства по диагностике или исключению сердечной недостаточности. Другие кардиологи предлагают использовать BNP в распределении пациентов с сердечной недостаточностью и острым коронарным синдромом по группам. Повышенные уровни BNP у пациентов с сердечной недостаточностью позволяют предвидеть прогрессирование заболевания, увеличение заболеваемости и смертности. Исследования также показывают, что среди пациентов с острым коронарным синдромом с повышенными уровнями BNP более высокий процент кардиологических осложнений и смертности после инфаркта миокарда. Использование измерения BNP при диагностике и динамическом наблюдении во время терапии пациентов с сердечной недостаточностью может уменьшить потребность в госпитализации и более дорогих исследованиях деятельности сердца.

Показания к назначению анализа:

  • Идентификация пациентов с коронарной недостаточностью.
  • Оценка степени выраженности коронарной недостаточности.
  • Направленный мониторинг и динамическое наблюдение в течение терапии пациентов с коронарной недостаточностью.
  • Диагностика дисфункций левого желудочка или сердечной недостаточности — дифференциальная диагностика у пациентов с одышкой.
  • Оценочный прогноз дисфункций левого желудочка.
  • Оценка риска возникновения вторичного острого инфаркта миокарда (ОИМ), независимый фактор риска внезапной смерти.
  • Скрининг пациентов из групп высокого риска, с асимптоматичным течением левожелудочковой дисфункции (больные сахарным диабетом, пациенты с гипертонической болезнью, перенесшие ОИМ, люди старше 50 лет).
  • Дифференциальная диагностика между легочными, сердечными и другими заболеваниями при длительном их течении.

Наиболее оправданным с клинической точки зрения представляется использование этого теста не столько для подтверждения, сколько для исключения диагноза сердечной недостаточности, поскольку тест обладает исключительно высокой отрицательной прогностической ценностью: низкий уровень имеет отрицательное предсказующее значение >90%, т. е. при нормальном уровне BNP вероятность сердечной недостаточности близка к «0».

Референсные значения:

Общая группа: 0 -100 пг/мл

Интерпретация результата:

Повышение значений.

  • Сердечная недостаточность
  • Гипертрофия левого желудочка
  • Воспалительная сердечная болезнь (миокардит, отторжение аллотрансплантата)
  • Аритмогенный правый желудочек сердца с уменьшенной фракцией выброса
  • Болезнь Кавасаки
  • Первичная легочная гипертония
  • Острая и хроническая почечная недостаточность
  • Цирроз печени с асцитом
  • Первичный гиперальдостеронизм, синдром Кушинга
  • Паранеопластичекая болезнь (мелкоклеточный рак легкого)
  • Старческий возраст.

Материал для исследования: плазма крови EDTA.

Метод определения: иммунохемилюминисценция, Abbot Architect 2000i.

Пробоподготовка: кровь берется в вакуумную пробирку с сиреневой крышкой, содержащей К2EDTA. Написать на этикетке данные пациента: Ф.И.О., дату и время взятия материала.

Температурный режим хранения и транспортировки:

Цельная кровь

Плазма EDTA

18-25°C

4 часа

4 часа

2-8°C

24 часа

24 часа

-20°C

3 мес

3 мес

Правила подготовки пациента к исследованию: специальной подготовки к исследованию не требуется.

Литература:

  1. Агеев Ф.Т., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения. РМЖ 2000; 8: 15-16.
  2. Андреев Д.А., Батищев П.Н.Некоторые аспекты практического использования мозгового натрийуретического пеп-тида в диагностических целях. Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН 2004; 3: 146-155.
  3. Андреев Д.А., Мазеркина И.А., Гитель Е.Н. и др. Изменения мозгового натрийуретического пептида при лечении декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Креативная кардиол 2007; 1-2: 136-142.
  4. Андреев Д.А., Рыкова М.С.Натрийуретические пептиды В-типа при сердечной недостаточности. Клин мед 2004; 6: 4-8.
  5. Баллезюк М.Ф., Гриненко Т.Н., Кветной И.М. Гормоны сердца в формировании сердечно-сосудистой патологии. Клин мед 2005; 11: 4-12.
  6. Бугримова М.А., Савина Н.М., Ваниева О.С., Сидоренко Б.А.Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фак-тор прогноза при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2006; 1: 51-57.
  7. А. Л. Верткин, Д. Б. Сапрыгин, В. А. Мошина Мозговой натрийуретический пептид при остром коронарном син-дроме без подъема сегмента ST. Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач», №6. 2006.
  8. Голухова Е.З., Еремеева М.В., Полякова Э.С., Бокерия Л.А.Использование предшественников натрийуретиче ских пептидов в диагностике сердечной недостаточности ишемической этиологии до и после операции аортокоронарного шунтирования. Креативная кардиол 2004; 3: 156-161.
  9. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. Тер арх 2003; 9: 40-45.
  10. Adams K.F., Mathur V.S., Gheorghiade M. et. al.B type natriuretic peptide from bench to bedside. Am Heart J 2003; 145: 34
  11. Ala-Kopsala M., Magga J., Peuhkurinen K. et al.Molecular heterogeneity has a major impact on the measurement of circulating N-terminal fragments of A- and B-type natriuretic peptides. Clin Chem 2004; 50: 1576-1588.
  12. Anand I., Fisher L., Chiang Y. et al.Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart fealure trial (Val-HeFT). Circulation 2003; 107: 1276-1281.
  13. Clerico A., Emdin M.Diagnostic Accuracy and Prognostic Relevance of the Measurement of Cardiac Natriuretic Peptides: A Review. Clin Chem 2004; 50: 33-50.
  14. Darbar L., Davidson N., Gilleepie N. et al.Diagnostic value of B-type natriuretic peptide concentration in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 78: 284-287.
  15. Davis M., Richards A., Nicholls M. et al.Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure. Circulation 2006; 113: 977-985.
  16. Fleisher D., Espiner E., Richards G. et al.Rapid assay of plasma brain natriuretic peptide in the assessment of acute dyp-noea. NZ Med J 1997; 110: 71-74.
  17. The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heartand great vessels. 9th ed. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1994:253-6.
  18. American Heart Association. 2000 Heart and Stroke Statistical Update.Dallas, TX: American Heart Association;1999:18-19.

Предсердный натрийуретический пептид — Atrial natriuretic peptide

Ортолог поиск: PDBe RCSB

1ANP , 1YK0 , 3N57

• нейропептида связывания рецептора
• гормона активности
• пептидный гормон связывания рецептора
• нейропептида гормона активности
• связывание белка
• связывание рецептора
• гормона связывания рецептора

• цитоплазма
• Мачта ОК
• ядро клетки
• перинуклеарной область цитоплазмы
• внеклеточной области
• межклеточного пространства
• внеклеточного матрикса
• макромолекулярного комплекс
• коллагенсодержащий внеклеточный матрикс

• ответ на мышечной участке
• положительной регуляции сердечной мышцы сжатия
• ответ на гипоксию
• регулирования высокого напряжения закрытого канала активности кальция
• нейропептида сигнального пути
• женской беременности
• регуляции сердечной проводимости
• негативной регуляции сбора лимфатической сужение сосудов
• положительного регулирования экспорт ионов калия через плазматическую мембрану
• клеточного белка метаболического процесса
• регулирование размера кровеносных сосудов
• положительное регулирование частоты сердечных сокращений
• положительного регулирования с задержкой выпрямителя активности канала калия
• процесс биосинтеза цГМФ
• регулирование кровяного давления
• негативной регуляции системного артериального кровяного давления
• регулирование кальция ионного трансмембранного транспорта с помощью высокого напряжения закрытого кальциевых каналов
• инициации транскрипции от РНК — полимеразы II , промотора
• регуляции сердечной мышцы предсердий клеточной мембраны переполяризация
• ответ на инсулин
• роста клеток , участвующих в сердечной мышцы развитие клеток
• негативной регуляции клеточного роста
• гипертрофии сердца мышц в ответ на стресс
• клеточного ответа на механический стимул
• сигнализации рецептора гуанилатциклазы пути
• фолдинг белков
• регуляции активности рецепторов
• положительной регуляции секреции гистамина тучными клетки
• позитивной регуляции цГМФ опосредованного сигнализации
• цГМФ-опосредованную передачу сигналов

NPPA
Доступные структуры PDB Список идентификационных кодов PDB
Идентификаторы
Псевдонимы NPPA , ANF, ANP, ATFB6, ATRST2, БДЗ, БДЗ-ANF, CDP, ПНЕТ, предсердный натрийуретический пептид, натрийуретический пептид А
Внешние идентификаторы OMIM: 108780 MGI: 97367 HomoloGene: 4498 GeneCards: NPPA
Gene место (человек)
Chr. Хромосома 1 (человек)
Группа 1p36.22 Начните 11845709 п.о.
Конец 11848345 п.о.
Gene место (мышь)
Chr. Хромосома 4 (мышь)
Группа 4 E2 | 4 78,66 сМ Начните 148000722 п.н.
Конец 148002079 п.н.
Генная онтология Молекулярная функция Клеточный компонент Биологический процесс
Ортологи
вид Человек мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Местонахождение (УСК) Chr 1: 11.85 — 11.85 Mb Хр 4: 148 — 148 Мб
PubMed поиск
викиданные
Просмотр / Редактирование Human Просмотр / Редактирование Mouse

Электронная микрофотография желудочка (слева) и предсердных миоцит (справа) , показывающее расположение гранул хранения ANP в мышиной модели. Захваченный д — р Стивен К. Pang из Королевского университета .

Предсердный натрийуретический пептид ( АНП ) или предсердный натрийуретический фактор (ANF) представляет собой натрийуретический пептидный гормон , секретируемый из сердца предсердия. Натрийуретические пептиды (ANP, BNP, и CNP) представляют собой семейство гормонов / паракринных факторов , которые структурно связаны. Основная функция ANP вызывает снижение расширен внеклеточной жидкости (ECF) за счет увеличения объема почечной натрия экскреции. АНП синтезируется и секретируется клетками сердечной мышцы в стенках предсердия в сердце . Эти клетки содержат рецепторы объема , которые отвечают возросшим растяжение предсердий стенки из — за увеличения предсердной объема крови .

Уменьшение объема крови по ANP может привести к вторичным эффектам , таким как восстановление внеклеточной жидкости (ECF) объем ( отек ), улучшение сердечной фракция выброса с результирующей улучшенной перфузией органов, снижение артериального давления и повышением сывороточного калия . Эти эффекты могут быть притуплены или сведены на нет различных механизмов контр-регуляторный , действующих одновременно на каждом из этих побочных эффектов.

Мозг натрийуретический пептид (BNP) — неправильно; он секретируется сердечными мышечными клетками в желудочках сердца — аналогично ANP в его влиянии. Он действует через те же рецепторы , как делает АНП, но с 10-кратным более низкой аффинностью , чем ANP. Биологический период полураспада МНП, однако, в два раза длиннее, чем ANP, и что из NT-проМНП еще больше, что делает эти пептиды лучший выбор , чем ANP для диагностического тестирования крови.

открытие

Открытие ANP было сообщено в 1981 году, когда были обнаружены крысы предсердные экстракты содержат вещество, которое больше соли и мочи выход в почках. Позднее, вещество очищали от сердечной ткани несколькими группами и назвали предсердный натрийуретический фактор (ANF) или ANP.

Состав

АНП представляет собой пептид 28-аминокислоты с кольцом 17-аминокислоты в середине молекулы. Кольцо образованно дисульфидная связь между двумя цистеиновыми остатками в положени х 7 и 23. АНП тесно связан с BNP ( мозговой натрийуретический пептид ) и CNP ( С-тип натрийуретического пептида ), которые все разделяют подобную аминокислотной кольцевую структуру. ANP является одним из семейства девяти структурно подобных натрийуретических гормонов: семь являются предсердием происхождения.

производство

АНП синтезируется в виде неактивного preprohormone , кодируемого геном человека NPPA , расположенный на коротком плече из хромосомы 1 . Ген NPPA выражается прежде всего в предсердных миоцит и состоит из двух интронов и трех экзонов , с переводом этого гена , получом высокой массы 151 молекулярных аминокислотами полипептида , известный как preproANP. Preprohormone активируется через пост-трансляционной модификации , который включает расщепление кислоты 25 аминокислоты сигнальной последовательности для получения proANP, пептид 126 аминокислот , который является основной формой ANP хранится в внутриклеточных гранул предсердия . После стимуляции клеток предсердий, proANP высвобождается и быстро превращает в 28-амина-кислота С-концевой зрелую ANP на клеточной поверхности с помощью сердечной трансмембранного сериновой протеазы Корина.

АНП секретируется в ответ на:

  • Растяжение предсердной стенки, с помощью рецепторов объемных предсердных
  • Повышенная симпатическая стимуляция бета-адренорецепторов
  • Увеличение натрия концентрация ( гипернатриемия ), хотя концентрация натрия не является прямым стимулом для повышения секреции ANP
  • Эндотелина , мощным сосудосуживающим

Рецепторы

Три типа предсердного натрийуретического пептида рецепторов были идентифицированы на которых натрийуретический пептиды действуют. Они все рецепторы клеточной поверхности и обозначены:

  • гуанилатциклазы-А (ГЙ-А) , также известный как натрийуретический пептид рецептор-A (NPRA / АНП A ) или NPR1
  • гуанилатциклазы-В (GC-B) , также известный как натрийуретический пептид рецептор-B (NPRB / АНП B ) или NPR2
  • рецептор натрийуретического пептида клиренса (NPRC / АНП С ) или NPR3

НПР-А и Б-NPR , имеют один трансмембранный сегмент с внеклеточным доменом , который связывает лиганд . Внутриклеточный домен содержит два консенсусных каталитические домены для активности гуанилатциклазы. Связывание натрийуретического пептида индуцирует конформационные изменения в рецепторе , что вызывает рецептор димеризацию и активацию.

Связывание ANP с его рецептором вызывает превращение ГТФ в цГМФ и повышает внутриклеточный цГМФ. Как следствие, цГМФ активирует цГМФ-зависимой киназы ( PKG или CGK) , который фосфорилирует белки в определенных серина и треонина. В костномозговой собирающей протоке , цГМФа генерируются в ответ на ANP может действовать не только через PKG , но и с помощью прямой модуляции ионных каналов.

НПР-C функционирует главным образом как рецептор клиренса путем связывания и секвестрации ANP из обращения. Все натрийуретические пептиды связаны с NPR-C.

Физиологические эффекты

Поддержание объема внеклеточной жидкости (пространства), и его подотски сосудистого пространства, имеет решающее значение для выживания. Эти отсеки поддерживают в узком диапазоне, несмотря на большие различия в рационе натрия. Есть три системы регулирования громкости: две экономий соли систем, ренин — ангиотензин — альдостерон ( РААС ) и почечная симпатическая нервная система (RSS); и соль выделяющих натрийуретический пептид (NP) гормональной системы. При сосудистом пространстве контрактов, РААС и RSS являются «включено»; когда предсердия расширения, NP являются «включено». Каждая система также подавляет свою противодействующую систему (ы). NP, выполнены в сердечной, кишечника, почек и надпочечников ткани: ANP в одном из семейства сердца NP — х: другие в BNP , CNP , и DNP .

АНП связывается с конкретным набором рецепторов — ANP рецепторов . Рецептор агонист связывания приводит к увеличению почечной экскреции натрия, что приводит к снижению ECF и крови объема. Вторичные эффекты могут быть улучшение в сердечной фракции выброса и снижение системного артериального давления.

почечный

АНП действует на почки , чтобы увеличить натрия и экскрецию воды ( Natriuresis ) следующими способами:

  • АНП увеличивает скорость клубочковой фильтрации и клубочковой проницаемости. АНП непосредственно расширяясь в афферентных артериолах и противодействует норэпинефрин индуцированной вазоконстрикции афферентного артериола. Некоторые исследования показывают , что ANP также сужает эфферентный артериол, но это не единогласное заключение. АНП ингибирует действие ангиотензина II на мезангиальные клетки, в результате чего их отдыха. АНП увеличивает радиус и количество клубочков поры, тем самым повышая проницаемость клубочков и приводит к большей нагрузке фильтра натрия и воды.
  • Увеличивает поток крови через васа Recta, который будет мыть растворенные вещества (хлорид натрия (NaCl) и мочевину) из костномозговой интерстиции. Ниже осмолярность костномозговой интерстиции приводит к уменьшению реабсорбции трубчатой ​​жидкости и повышенной экскреции. {{
  • Снижает реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцев (взаимодействие с ЦУС ) и кортикального собирающего протока в нефрона через гуанозин — 3′ , 5′-циклического монофосфата ( цГМФ ) зависимого фосфорилирования ENaC . Медуллярной собирающий канал является основным местом ANP регуляции экскреции натрия. АНП влияет на натриевые каналы на оба апикальные и базолатеральных сторонах. АНП ингибирует ENAC на апикальной стороне и насоса натрия калия АТФазы на базолатеральной стороне в цГМФ PKG — зависимым образом , в результате чего меньше натрия повторного поглощения и более экскреции натрия.
  • Он ингибирует ренин секрецию, тем самым ингибируя продукцию ангиотензина и альдостерона .
  • Он ингибирует почечную симпатическую нервную систему . АНП имеет противоположный эффект альдостерона на почках: увеличение альдостерона почек удержание натрия и АНП увеличивает потерю натрия почек.

Его натрийуретический эффект зависит от допамина и рецептора допамина D 1 активности в естественных условиях

надпочечник

  • Снижает секрецию альдостерона клубочковой в коре надпочечников .

сосудистый

Расслабляет сосудистые гладкие мышцы в артериолах и венулах по:

  • Мембранный рецептор-опосредованного повышение сосудистой мышцы цГМФ гладкой
  • Ингибирование эффектов катехоламинов

Способствует ремоделирования артерий матки спираль, которая имеет важное значение для профилактики гипертензии, вызванной беременностью.

кардиальный

  • ANP ингибирует гипертрофию сердца при сердечной недостаточности, а также фиброз. Фиброз ингибируется, предотвращая попадание фибробласты сердечной ткани и репликации, а также уменьшения воспаления. АНП предотвращает гипертрофию путем ингибирования притока кальция, что обусловлено норадреналин.
  • Повторное выражение NPRA спасает фенотип.

Жировая ткань

  • Увеличивает высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани. Концентрации в плазме глицерин и жирные кислоты неэстерифицированного увеличиваются вливанием АНПА в организме человека.
  • Активирует адипоциты плазматической мембраны типа А гуанилатциклазы рецепторы NPR-A
  • Увеличивает уровни внутриклеточного цГМФ , которые вызывают фосфорилирование гормон-чувствительных липазы и perilipin А через активации цГМФ-зависимой протеинкиназы -I (CGK-I) ,
  • Не модулировать цАМФ производства или РКА активность.

иммунная система

АНП производится локально с помощью нескольких иммунных клеток. АНП показано регулировать несколько функций врожденной и адаптивной иммунной системы , а также показано, что цитопротекторные эффекты.

  • АНП модулирует врожденный иммунитет , повышая защиту против внеклеточных микробов и ингибирования высвобождения провоспалительных маркеров и экспрессии молекул адгезии.
  • Существует свидетельство цитопротекторных эффектов ANP в миокарде, сосудистой гладкой, эндотелиальных, гепатоциты и опухолевых клеток.

деградация

Модуляция эффектов ANP достигается за счет постепенной деградации пептида под действием фермента нейтральной эндопептидазы (НЭП) . В последнее время ингибиторы NEP были разработаны, например, Sacubitril и Sacubitril / валсартана . Они могут быть клинически полезными в лечении больных при сердечной недостаточности со снижением фракции выброса.

биомаркеров

Фрагменты , полученные из предшественника ANP, включая сигнальный пептид, N-концевой про-ANP и ANP, были обнаружены в крови человека. АНП и родственные пептиды используются в качестве биомаркеров для сердечно — сосудистых заболеваний , таких как инсульт, болезнь коронарной артерии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Конкретный ANP предшественник называется средним региональным про-предсердный натрийуретический пептид (MRproANP) является весьма чувствительным биомаркером при сердечной недостаточности. Уровни MRproANP ниже 120 пмоль / л может быть использован , чтобы эффективно исключает острую сердечную недостаточность.

Большое количество секреции ANP было отмечено, чтобы вызвать электролитные нарушения (гипонатриемия) и полиурия. Эти признаки могут быть маркером большой мерцательной миксомы.

Терапевтическое использование и разработки лекарственных средств

Мнения относительно использования ANP для лечения острой сердечной недостаточности и заболеваний почек разнообразны. Хотя эта молекула была показана успешно восстановить некоторые гемодинамические параметры следующих сердечной недостаточности, а также дает клинический эффект повреждение почек, в конечном счете , является ли она снижает смертность и ее долгосрочные последствия неизвестны. Поэтому дальнейшие исследования должны быть проведены , чтобы лучше понять терапевтические эффекты ANP. Вновь синтезированные гомологи молекулы ANP проводится оценка для лечения острой сердечной недостаточности. Предварительное исследование на одном из таких молекул, ularitide, показало , что этот препарат является безопасным, хорошо переносятся и эффективен при лечении острой сердечной недостаточности.

Другие натрийуретические пептиды

Мозг натрийуретический пептид (BNP) — неправильно; он секретируется желудочковых миоцитов — аналогично ANP в его влиянии. Он действует через предсердный натрийуретический пептид рецепторов , но с 10-кратным меньшей аффинностью , чем ANP. Биологический период полураспада МНП, однако, в два раза длиннее, чем ANP, и что из NT-проМНП еще больше, что делает эти пептиды лучший выбор , чем ANP для диагностического тестирования крови.

В дополнении к млекопитающих натрийуретическим пептидам (АНП, BNP , CNP ), другие натрийуретические пептиды с аналогичной структурой и свойствами, были выделены в другом месте в царстве животных. Лосося натрийуретический пептид известный как лосось сердца пептид был описан, и dendroaspis натрийуретического пептида (ДНФ) был обнаружен в яде зеленой мамбы , а также в качестве НП в разновидности африканской змеи.

Помимо этих четырех, пяти дополнительных натрийуретический пептиды были идентифицированы: длительно действующий натрийуретический пептид (LANP), расширитель сосудов, kaliuretic пептид, urodilatin и адреномедуллин .

Фармакологическая модуляция

Нейтральная эндопептидаза (НЭП) , также известная как неприлизин представляет собой фермент , который метаболизирует натрийуретические пептиды. Некоторые ингибиторы НЭП в настоящее время разрабатываются для лечения заболеваний , начиная от гипертонии до сердечной недостаточности. Большинство из них являются двойными ингибиторами (NEP и ACE ). В 2014 году ПАРАДИГМА-HF исследование было опубликовано в NEJM. Это исследование рассматривается как историческое исследование в лечении сердечной недостаточности. Исследование было двойным ослеплен; по сравнению LCZ696 по сравнению с эналаприлом у больных с сердечной недостаточностью. Исследование показало более низкую общую смертность, сердечно — сосудистую смертность и госпитализацию в LCZ696 руке. Омапатрилат (двойной ингибитор НЭП и ангиотензин-превращающего фермента ) , разработанный BMS не получил одобрение FDA из — за ангиодистрофия соображений безопасности. Другие двойные ингибиторы NEP с ACE рецептора / ангиотензин являются (в 2003 г.), разрабатываемых фармацевтических компаний.

Синонимы

АНП также называют предсердный натрийуретический фактор ( ANF ), предсердный натрийуретический гормон ( ANH ), cardionatrine , cardiodilatin ( БДЗ ) и atriopeptin .

Заметки

внешняя ссылка

  • Мерцательная + Natriuretic + фактор в американской Национальной библиотеке медицины медицинских предметных рубрик (MeSH)
  • Человек NPPA место генома и NPPA страница детали гена в браузере УСК генома .

Предсердный натрийуретический пептид

Предшественник А натрийуретического гормона

Предсердный натрийуретический пептид (ПНП), известный как предсердный натрийуретический фактор, предсердный натрийуретический гормон или атриопептин — пептидный гормон, секретируемый кардиомиоцитами и являющийся мощным вазодилятатором. ПНП вовлечен в регуляцию водно-электролитного обмена и метаболизма жировой ткани. Он синтезируется в мышечных клетках предсердий в ответ на повышение кровяного давления. Предсердный натрийуретический пептид снижает объем воды и концентрацию натрия в сосудистом русле.

Структура

ПНП состоит из 28 аминокислот. В центре молекулы 17 аминокислот образуют кольцевую структуру с помощью дисульфидной связи между двумя остатками цистеина в 7 и 23 положениях. По аминокислотному составу ПНП схож с мозговым натрийуретическим пептидом и натрийуретическим пептидом типа С. Пептид был открыт в 1981 году в канадском городе Онтарио командой во главе с Adolfo J. de Bold. Эксперимент заключался в введении экстракта предсердной ткани лабораторным крысам и наблюдении возникающего обильного натрийуреза.

Биосинтез

ПНП синтезируется, хранится и высвобождается кардиомицитами. Высвобождение происходит в ответ на растяжение предсердий и ряда других сигналов, индуцируемых гиперволемией. ПНП секретируется в ответ на:

  • Растяжение предсердий
  • Стимуляцию β-адренорецепторов
  • Гипернатриемию, хотя повышение натрия в крови не является прямым стимулом к высвобождению ПНП
  • Ангиотензин-II
  • Эндотелин

Секреция ПНП при физической нагрузке наблюдается у лошадей.

Физиологический эффект

ПНП связывается со специфическим набором рецепторов (рецепторы ПНП). Присоединение агониста к данным рецепторам вызывает снижение объема циркулирующей крови и системного артериального давления. При этом наблюдается активация липолиза и снижение реабсорбции натрия в почечных канальцах. Эффект ПНП противоположен действию на организм ренин-ангиотензиновой системы.

Влияние на почки

  • Расширение афферентной гломерулярной артериолы, сужение эфферентной гломерулярной артериолы, расслабление мезангиальных клеток. Повышение давления в клубочковых капиллярах и увеличение скорости клубочковой фильтрации.
  • Удаление натрия хлорида и мочевины из интерстиция медуллярного слоя.
  • Снижение реабсорбции натрия в дистальном извитом канальце через цГМФ-зависимое фосфорилирование эпителиальных натриевых каналов.
  • Ингибирование секреции ренина.
  • Снижение секреции альдостерона.

Сердце

  • Предотвращает развитие гипертрофии сердца.
  • У мышей с дефицитом рецепторов ПНП в сердце наблюдается увеличение его массы, развитие фиброза и внезапной смерти.

Это может быть ассоциировано с развитием изолированого амилоидоза предсердий.

Жировая ткань

  • Усиление высвобождения жировой тканью свободных жирных кислот.
  • Повышение внутриклеточного уровня цГМФ, что индуцирует фосфорилирование гормон-чувствительной липазы и перилипина А через активацию цГМФ-зависимой протенкиназы-I.
  • Не влияет на продукцию цАМФ и активность протеинкиназы А.

Деградация

Регуляция эффектов ПНП осуществляется путем постепенного разрушения пептида нейтральной эндопептидазой. В настоящее время ведутся разработки ингибиторов этого фермента, которые могут оказать положительное влияние на течение сердечной недостаточности.

Диагностическое значение

В клинической практике определение уровня натрийуретического пептида типа В проводят для того, чтобы удостовериться вызвана ли одышка у пациента сердечной недостаточностью (повышение уровня натрийуретического гормона типа В) или нет.

Ссылки

  • Национальная медицинская библиотека (англ.)

Примечания

Эндокринная система: гормоны (Пептидные гормоны · Стероидные гормоны)
Эндокринные
железы
Гипоталамус Гонадолиберин (GnRH) · Тиролиберин (TRH) · Дофамин · Кортиколиберин (CRH) · Соматолиберин (GHRH)/Соматостатин
Задняя доля
гипофиза
Вазопрессин (VP, АДГ) · Окситоцин
Средняя доля
гипофиза
Гамма-липотропный гормон
Передняя доля
гипофиза
α (Фолликулостимулирующий гормон (FSH) Фоллитропин бета (FSHB), Лютеинизирующий гормон (LH) LHB, TSH TSHB, CGA) · Пролактин · POMC (CLIP, ACTH, MSH, Эндорфины, Бета-липотропный гормон) · GH
Ось HPA Кора надпочечников: альдостерон · кортизол · DHEA
Мозговое в-во надпочечников: Адреналин · Норадреналин
Ось HPT Щитовидная железа: тиреоидные гормоны (T3 и T4) · Тиреокальцитонин
Паращитовидные: PTH
Ось HPG Яички: тестостерон · AMH · ингибин

Яичники: эстрадиол · прогестерон · активин и ингибин · релаксин (беременность)

Плацента: hCG · HPL · эстроген · прогестерон

Другие энд.
железы
Панкреатические островки: глюкагон · инсулин · соматостатин · панкреатический полипептид · грелин

Шишковидное тело: мелатонин

Тимус: Тимозин · Тимопоэтин · Тимулин

Не-эндокрин.
железы

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система: Желудок: гастрин · грелин · 12-перстная: CCK · GIP · секретин · мотилин · Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) · Подвздошная кишка: энтероглюкагон · Печень/другое: Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1, IGF-2)

Жировая ткань: лептин · адипонектин · резистин

Скелет: Остеокальцин

Почки: JGA (ренин) · перитубулярные клетки (EPO) · кальцитриол · простагландин

Сердце: натрийуретический пептид (ANP, BNP)

Натрийуретические пептиды

В начале XX века было высказано предположение об эндокринной функции сердца и было показано, что расширение предсердий вызывает натрийурез. Применение электронной микроскопии выявило внутриклеточные гранулы в миоцитах предсердий, похожие на гранулы эндокринных клеток. В 1981 г. в экспериментах на крысах было показано, что введение экстрактов предсердных миоцитов крысам вызывает натрийурез и диурез. Позже было установлено, что активным фактором является предсердный натрийуретический пептид (Atrial Natriuretic Peptide, ANP). В 1985 году были обобщены данные по эндокринной функции сердца, в которой рассматривалась роль ANP как гормонального фактора, регулирующего водно-электролитный гомеостаз и артериальное давление. В 1988 г. из мозга свиньи был выделен натрийуретический пептид, похожий на ANP, который был назван мозговым натрийуретическим пептидом (Brain Natriuretic Peptide BNP). Позднее было показано, что BNP экспрессируется преимущественно в кардиомиоцитах и имеет общие периферические рецепторы с ANP, поэтому в последнее время чаще используется название «натрийуретический пептид B-типа» (B-type Natriuretic Peptide). В последующем был выявлен третий натрийуретический пептид, названный CNP (C-type Natriuretic Peptide), который продуцируется в мозге и эндотелии и не секретируется кардиомиоцитами. Таким образом:

    секреция ANP осуществляется миоэндокринными клетками предсердий, преимущественно правого;
    секреция BNP осуществляется миоэндокринными клетками желудочков, преимущественно левого;
    секреция CNP продуцируется в мозге и эндотелии (а также в эпителиальных клетках канальцев и собирательных трубок почек) и не секретируется кардиомиоцитами.

Известен также натрийуретический пептид типа D (dendroaspis natriuretic peptide – DNP), выделенный из яда змеи зеленая мамба. Натрийуретический пептид типа D в настоящее время недостаточно изучен (по мнению ряда авторов, он вызывает вазодилатацию, преимущественно артериальную).
Механизм регуляции секреции натрийуретических гормонов до настоящего времени полностью не известен. Наиболее вероятным стимулом для высвобождения ANP и BNP является повышение конечно-диастолического давления в камерах сердца и их перегрузка объемом. Кроме того, синтез НУП может увеличиваться в ответ на ишемию, аритмию, тахикардию, введение глюкокортикоидов, экспозицию гормонов щитовидной железы, ангиотензина-II, эндотелина-1, независимо от гемодинамических нагрузок камер сердца. Стимулами синтеза CNP являются: фактор некроза опухоли альфа (ФНП-), ростовой фактор бета, интерлейкин-1 и «срезывающая сила» (shear stress); подавляет синтез CNP инсулин.
Все натрийуретические пептиды имеют сходную молекулярную структуру, включающую кольцеобразное аминокислотное ядро, а также С-(карбоксильный) и N-(аминный) фрагменты. Пептиды незначительно различаются набором и количеством аминокислот, входящих в их состав. ANP и BNP, хранящиеся в гранулах кардиомиоцитов (т.е. миоэндокринных клеток) в виде прогормонов, перед поступлением в кровоток под действием протеаз расщепляются на:

    гормонально-активные С-концевые фрагменты — собственно предсердный (ANP) и мозговой натрийуретические (BNP) пептиды;
    гормонально-неактивные N-концевые фрагменты – N-концевой предсердный натрийуретический пептид (NT-proANP) и N-концевой мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP).

Биологические эффекты натрийуретических пептидов реализуются посредством взаимодействия с рецепторами, расположенными на поверхности клеток-мишеней, с последующим увеличением продукции внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и активацией цГМФ-зависимых киназ. Рецепторы для BNP располагаются в мозге, легких, почках, надпочечниках, на поверхности фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов. ANP и BNP обеспечивают кардио-, васкуло- и ренопротекцию посредством следующих физиологических механизмам:

    снижение системного давления крови (артериального давления) и венозного возврата (преднагрузки) к сердцу, балансирование электролитного гомеостаза: увеличение клубочковой фильтрации, подавление реабсорбции натрия и усиление натрийуреза и диуреза, торможение ответных реакций вазопрессина / антидиуретического гормона, расслабление гладко-мышечных клеток сосудов;
    уменьшение влияния симпатической нервной системы на сердце и сосуды: торможение функций ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем инактивации ренина и альдостерона, ангиотензина II;
    препятствие ремоделированию сердца и сосудов: ингибиция воспалительных, гипертрофических и пролиферативных процессов в эндотелии, гладкомышечных клетках, миокарде; снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и систем цитокинов, факторов роста, матриксных металлопротеиназ, катехоламинов и др; влияние на процессы коагуляции и атеротромбоза.

Уровень натрийуретических пептидов повышается при гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), гемодинамической перегрузке правого желудочка (ПЖ), ишемии миокарда, гипоксемии, почечной недостаточности, циррозе печени, сепсисе, у лиц пожилого возраста. Ожирение и лекарственная терапия, наоборот, способствуют уменьшению содержания этих гормонов. Концентрация натрийуретических пептидов несколько выше у женщин и увеличивается с возрастом.
Современная лабораторная диагностика предусматривает возможность исследования пептидов А-, В- и С-типов. CNP может выступать в качестве маркера дисфункции эндотелия. ANP, отражая только растяжение предсердий, кроме того, подвержен влиянию случайных факторов (физическая нагрузка, изменение положения тела), а период полураспада активного ANP составляет 3 — 4 минуты. Все это ограничивает применение ANP в кардиологической практике. Наиболее значимым для диагностических и прогностических целей представляется использование BNP. Среди лабораторных модификаций этого теста для исследования в настоящее время доступны: пептид-предшественник pro-BNP, N-концевой фрагмент пептида-предшественника – NT-proBNP, и биологически активный пептид – BNP. На практике в основном используются NT-proBNP и BNP. Поскольку первый является предшественником второго, оба эти соединения вырабатываются в эквимолярных концентрациях. В клинической практике в основном проводят определение NT-proBNP в связи с более длительным периодом его полувыведения (90 — 120 мин) по сравнению с таковым BNP (около 20 мин), более высокой концентрацией NT-proBNP в плазме крови (около 200 пг/мл у взрослого человека, тогда как концентрация BNP – около 25 пг/мл), а также большей стабильностью как in vivo, так и in vitro вследствие более медленного разрушения.
Применение лабораторного критерия BNP / NT-proBNP позволят объективно диагностировать дисфункцию миокарда с высокой аналитической чувствительностью и специфичностью. В настоящее время определение BNP / NT-proBNP, служащих прогностическим маркером и показателем эффективности лечения, является стандартным методом диагностики сердечной недостаточности (СН). Определение натрийуретических пептидов облегчает диагностику (скрининг) СН на ранних стадиях, что особенно актуально, поскольку одышка, отеки, утомляемость часто являются симптомами других заболеваний и имеют субъективный характер. Также определение BNP / NT-proBNP служит для стратификации риска развития хронической СН и определения ее прогноза.
В основу методов исследования NT-proBNP и BNP положен принцип иммунохимии. Однако в настоящее время отсутствует стандартизация методов определения натрийуретических пептидов (! единого стандарта – нет), в связи с тем, что разные производители используют антитела к разным аминокислотным фрагментам пептидов, различаются условия проведения и регистрации реакции. Соответственно, различаются и значения показателей, полученные при использовании наборов разных производителей, иногда – существенно. Также нужно принимать во внимание диагностические значения изменения содержания натрийуретических пептидов, полученные в многоцентровых исследованиях при конкретной патологии. По последним данным, значения BNP и NT-proBNP зависят также от пола и возраста пациента. Эти трудности препятствуют широкому внедрению методов оценки содержания натрийуретических пептидов в плазме в клиническую практику.

Наиболее строгими на сегодняшний день можно считать следующие рекомендации: для мужчин в возрасте до 54 лет в качестве референсных можно рассматривать значения BNP до 60 пг/мл, 55 — 64 лет — до 80 пг/мл, 65 — 74 лет — до 150 пг/мл, и старше 75 лет — до 121 пг/дл. У женщин значения несколько выше: до 45 лет — до 89 пг/мл, 45 — 54 лет — до 111 пг/мл, 55 — 64 лет — до 115 пг/мл, 65 — 74 лет — до 159 пг/мл, и старше 75 лет — до 266 пг/мл. Аналогичные данные представлены для NT-proBNP : у мужчин в возрасте до 54 лет значения не должны превышать 93 пг/мл, от 55 до 54 лет — 137 пг/мл, от 55 до 64 лет — 177 пг/мл, от 65 до 74 лет — 229 пг/мл, и старше 75 лет — до 852 пг/дл. У женщин интервалы составляют: в возрасте до 45 лет – до 178 пг/мл, 45 — 54 лет — до 192 пг/мл, 55 — 64 лет — до 226 пг/мл, 65 — 74 лет – до 353 пг/мл, и старше 75 лет — до 624 пг/мл.
Однако на сегодняшний день эти данные носят скорее теоретический характер. Для практических целей используется понятие «точки разделения» («cut point» или «cut off»), устанавливаемое на основании клинических данных и с учетом всех возможных методических расхождений. Для BNP такой практически общепринятой границей разделения нормы и патологии является концентрация 100 пг/мл – значения показателя ниже этого уровня позволяют считать сердечную недостаточность маловероятной. Высокая вероятность сердечной недостаточности предполагается, когда значения показателя превышают 500 пг/мл. Для NT-proBNP сердечная недостаточность маловероятна при значениях до 300 пг/мл; высокая вероятность патологии рассматривается в зависимости от возраста: для пациентов до 50 лет — от 450 пг/мл, старше 50 лет — от 900 пг/мл. Следует отметить, что между общепринятыми нижними и верхними пределами «cut off» находится зона неопределенных значений – в этом интервале показатели BNP и NT-proBNP не позволяют ни отвергнуть, ни подтвердить диагноз.
В настоящее время наиболее точным является стандартный электрохемилюминесцентный метод тест-системами на иммунохимических анализаторах линии Elecsys (Roche Diagnostic GmbH, Mанхайм, Германия). Тест-система содержит два поликлональных антитела к определенным эпитопам, локализующиеся в N-терминальной части (1 — 76) proBNP (1 — 108). Около 90 — 100% измеряемой концентрации находится в пределах 2-х сигм с аналитической чувствительности с коэффициентом корреляции >0,95. Минимально детектируемая концентрация (нижний предел определения) составляет 5 пг/мл. Аналитическая специфичность теста определяется в пределах 300 — 3000 пг/мл. Функциональная чувствительность или концентрация аналита, которая может быть измерена в пределах коэффициента вариации 20% составляет <50 пг/мл. Перекрестные реакции с субстанциями – адреномедуллин, альдостерон, ангиотензин 1, ангиотензин 2, ангиотензин 3, ANP, вазопрессин, BNP, CNP, эндотелин, NT-proANP, ренин, уродилатин – отсутствуют. Аналит NT-proBNP отличается высокой стабильностью, и сохранен при температуре 20 — 25С в течение 3 дней, 2 – 8С – 6 дней и при 20С – 12 месяцев и после 5 замораживаний. На анализ не влияет основные преаналитические дефекты сыворотки крови (гемолизность, иктеричность, хилезность). Тест-система позволяет определять концентрацию NT-proBNP в сыворотке и в гепаринизированной плазме.
В настоящее время разрабатываются экспресс-методы определения содержания пептидов в крови в отделениях неотложной помощи, что поможет дифференцировать одышку, вызванную заболеванием сердца и легочной патологией. Знание концентрации BNP у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) помогает точно диагностировать у них СН.

Роль системы натрийуретических факторов в патогенезе синдрома ХСН

VetConsultPlus
Информационный портал
Сердечная недостаточность

В последнее время особое внимание исследователей уделяется изучению системы натрийуретических факторов, которая по своим действиям во многом противоположна ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. В семейство натрийуретических фаторов входят три основных гормона:

  • предсердный натрийуретический фактор (ПНУФ)
  • мозговой натрийуретический фактор
  • сосудистый натрийуретический фактор

Первый пептид синтезируется преимущественно в миокарде предсердий, второй — в кардиомиоцитах желудочков, а сосудистый натрийуретический фактор широко представлен во многих органах и синтезируется в основном в эндотелии сосудов.

Физиологические эффекты системы натрийуретических факторов противоположны действию ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) и заключаются в вазодилатации, экскреции натрия, диурезе, ингибировании активности РААС и симпатоадреналовой системы, а для сосудистого фактора и в блокаде пролиферации гладкомышечных клеток периферических сосудов.

В функционировании системы натрийуретических факторов ключевую роль в синдроме сердечной недостаточности играет фермент нейроэндопептидаза, который разрушает натрийуретические факторы до неактивных метаболитов и, кроме того, оказывает воздействие на брадикинин, сходное (хотя и более слабое) с действием АПФ. Фермент нейроэндопептидаза также способен превращать ангиотензин I, минуя ангиотензин II, в малоактивный метаболит ангиотензин(1-7). Ферменты нейроэндопептидаза и ангиотензинпревращающий фермент относятся к классу металлопротеаз. Поэтому одновременная блокада этих ферментов может быть новым направлением в нейрогуморальной блокаде у больных с хронической недостаточнсотью кровообращения. При этом наряду с подавлением активности РААС, будет происходить стимуляция диуретической, вазодилатирующей и антипролиферативной системы натрийуретических факторов.

admin

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Наверх