Чудесный разговор

Полезная информация о вашем здоровье

Иматиниб 100

Капсулы следует принимать внутрь во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно-кишечных расстройств), однократно в течение суток. Дозы 400 и 600 мг следует принимать 1 раз в сутки; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером. Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат следует применять в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу следует применять за один прием или разделить на два равных приема — утром и вечером. При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется применять за один прием. У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки. При миелодиспластических/миелопролиферативиых заболеваниях рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адьювантной терапии не установлена. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая суточная доза составляет 800 мг. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы -400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и Зраз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение иматинибом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН. Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки. При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5 млрд./л и тромбоцитов 75 млрд./л; возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии. При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5млрд./л и тромбоцитов 75млрд./л; возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии; в случае повторного снижения количества нейтрофилов 1млрд./л и тромбоцитов > 20млрд./л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2). При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5млрд./л и тромбоцитов > 75млрд./л; возобновить лечение иматннибом в дозе 600 мг. В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее 1 млрд./Л и/или количества тромбоцитов менее 50млрд./л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Иматиниб (Imatinib)

  • Применение вещества Иматиниб
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Иматиниб
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Иматиниб
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Иматиниб

Латинское название вещества Иматиниб

Imatinibum (род. Imatinibi)

Химическое название

4—N-амино]фенил]бензамид (и в виде мезилата)

Брутто-формула

C29H31N7O

Фармакологическая группа вещества Иматиниб

  • Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
  • Код CAS

    152459-95-5

    Характеристика вещества Иматиниб

    Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.

    Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что иматиниб ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo ингибирует опухолевый рост Bcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и Bcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Иматиниб ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих c-kit мутации.

    Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.

    После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. Cmax достигается в течение 2–4 ч. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином) — 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25–1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5–2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т1/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч — для его активного метаболита. После приема внутрь 14C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% — с мочой; в неизмененном виде — 25% (5% — с мочой, 20% — с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.

    У детей, как и у взрослых, иматиниб после приема внутрь быстро абсорбируется, Тmax — 2–4 ч. Величина AUC у детей при приеме в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых при приеме в дозе 400 мг. Сравнение значений AUC0–24 ч на 8-й по сравнению с 1-м днем при дозировке 260 и 340 мг/м2 выявило кумуляцию в 1,5 и 2,2 раза соответственно после повторного приема.

    По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.

    В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3–20 лет: 3–11 лет (n=3), 12–18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260–570 мг/м2/сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.

    Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242–257 мг/м2/сут.

    По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18–83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

    Применение вещества Иматиниб

    Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность.

    Ограничения к применению

    Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.

    Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

    В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

    Побочные действия вещества Иматиниб

    У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

    Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

    В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

    Таблица

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

    Побочные эффекты Миелоидный бластный криз (n=260) Фаза обострения (n=235) Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532)
    Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%)
    Задержка жидкости 72 11 76 6 69 4
    — периферические отеки 66 6 74 3 67 2
    — другие эффекты, связанные с задержкой жидкости* 22 6 15 4 7 2
    Тошнота 71 5 73 5 63 3
    Мышечный спазм 28 1 47 0,4 62 2
    Рвота 54 4 58 3 36 2
    Диарея 43 4 57 5 48 3
    Геморрагия 53 19 49 11 30 2
    — ЦНС геморрагия 9 7 3 3 2 1
    — ЖКТ геморрагия 8 4 6 5 2 0,4
    Костно-мышечная боль 42 9 49 9 38 2
    Усталость 30 4 46 4 48 1
    Кожная сыпь 36 5 47 5 47 3
    Повышенная температура тела 41 7 41 8 21 2
    Артралгия 25 5 34 6 40 1
    Головная боль 27 5 32 2 36 0,6
    Абдоминальная боль 30 6 33 4 32 1
    Повышение массы тела 5 1 17 5 32 7
    Кашель 14 0,8 27 0,9 20 0
    Диспепсия 12 0 22 0 27 0
    Миалгия 9 0 24 2 27 0,2
    Назофарингит 10 0 17 0 22 0,2
    Астения 18 5 21 5 15 0,2
    Диспноэ 15 4 21 7 12 0,9
    Инфекции верхних дыхательных путей 3 0 12 0,4 19 0
    Анорексия 14 2 17 2 7 0
    Ночные поты 13 0,8 17 1 14 0,2
    Запор 16 2 16 0,9 9 0,4
    Головокружение 12 0,4 13 0 16 0,2
    Фарингит 10 0 12 0 15 0
    Инсомния 10 0 14 0 14 0,2
    Зуд 8 1 14 0,9 14 0,8
    Гипокалиемия 13 4 9 2 6 0,8
    Пневмония 13 7 10 7 4 1
    Тревога 8 0,8 12 0 8 0,4
    Гепатотоксичность 10 5 12 6 6 3
    Озноб 10 0 12 0,4 10 0
    Боль в груди 7 2 10 0,4 11 0,8
    Грипп 0,8 0,4 6 0 11 0,2
    Синусит 4 0,4 11 0,4 9 0,4

    * Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

    Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 степень: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·109/л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·109/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ≥10–50·109/л, 4 степень: число тромбоцитов <10·109/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

    Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

    Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

    Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

    Взаимодействие

    Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин, циклоспорин, пимозид), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

    Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения Cmax и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

    В исследованиях in vitro показано, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

    In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

    Передозировка

    Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

    Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести 2), повышении уровня билирубина (степень тяжести 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

    Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Иматиниб

    Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

    Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

    Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.

    Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

    Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

    Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

    В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).

    Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Гливек® 0.0109
    Филахромин® ФС 0.0072
    Иматиниб 0.0019
    Иматиб 0.0014
    Имаглив® 0.0009
    Генфатиниб 0.0009
    Иматиниб-Тева 0.0007
    Иматиниб-ТЛ 0.0005
    Иматиниб Форсайт 0.0005
    Филахромин® 0.0003
    Иматиниба мезилат 0.0003
    Гистамель 0.0003
    Имвек 0.0003
    Иглиб® 0.0003
    Иматиниба мезилат форма Альфа 0.0001
    Иматиниб Гриндекс 0.0001
    Иматиниб-Альвоген 0.0001
    Иматиниба мезилат форма X 0.0001
    Иматиниб медак 0.0001
    Глемихиб® 0.0001
    Иматиниб-Актавис 0.0001
    Иматиниба мезилат α-форма 0
    Неопакс® 0
    Иматиниб-Сигардис 0
    Албитиниб 0
    Цитониб 0
    Иматиниб Д-р Редди’с 0

    Иматиниб в Москве

    Фармакологическое действие

    Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.

    В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.

    В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

    Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.

    In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

    Фармакокинетика

    После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение Tmax на 1.5 ч).

    При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

    Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.

    После приема внутрь14C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

    T1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.

    При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

    ПоказанияХронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; лечение неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (у взрослых пациентов).Режим дозированияИндивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.Побочное действие

    Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; возможны панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.

    Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение активности печеночных ферментов; возможны гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит, повышение аппетита.

    Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу; гастроэнтерит.

    Со стороны обмена веществ: редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, подагра), гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

    Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головная боль, головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; возможны геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания, отек мозга, повышение внутричерепного давления, судороги.

    Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; возможны раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век; редко — макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.

    Слуховые и вестибулярные нарушения: возможны головокружение, шум в ушах.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко — гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия.

    Со стороны дыхательной системы: часто — диспноэ; возможны плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко — легочный фиброз, интерстициальная пневмония.

    Дерматологические реакции: часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь, отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; возможны петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

    Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии, припухание суставов; возможны ишиалгии, скованность мышц и суставов.

    Со стороны мочевыделительной системы: возможны почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия.

    Со стороны репродуктивной системы: возможны гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, боль в сосках, снижение потенции.

    Со стороны организма в целом: часто — задержка жидкости, отеки; часто — лихорадка, слабость, озноб; иногда — сильное недомогание, геморрагии; редко — анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли.

    Прочие: часто — увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда — повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела.

    Возможны сепсис, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

    Противопоказания к применениюПовышенная чувствительность к иматинибу.Лекарственное взаимодействие

    При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазола) возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.

    Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

    При одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 под влиянием иматиниба.

    Рекомендуется с осторожностью применять иматиниб одновременно с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также с препаратами, содержащими парацетамол.

    В исследованиях in vitro было показано, что иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом.

    Применение при нарушениях функции печени

    С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление действия иматиниба.

    Применение при нарушениях функции почек

    Рекомендации по применению иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек в настоящее время отсутствуют.

    Особые указания

    С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление действия иматиниба.

    Рекомендации по применению иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек в настоящее время отсутствуют.

    В период лечения следует контролировать массу тела пациента для своевременного выявления задержки жидкости в организме; систематически проводить полный клинический анализ периферической крови; регулярно проводить контроль функции печени.

    При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, а также в случае повышения активности печеночных трансаминаз, ЩФ и содержания билирубина рекомендуется временно отменить иматиниб или уменьшить дозу.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Учитывая, что иматиниб может вызывать головокружение и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

    admin

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Наверх