Чудесный разговор

Полезная информация о вашем здоровье

Эверолимус инструкция по применению

Афинитор® (Afinitor®)

Последняя актуализация описания производителем 13.09.2011 Фильтруемый список

Действующее вещество:

Эверолимус* (Everolimus*)

АТХ

L01XE10 Эверолимус

Фармакологическая группа

  • Противоопухолевое средство — ингибитор протеинкиназы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 6 и 9 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» на другой.

Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Афинитор® — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12–эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток — 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР).

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Фармакокинетика

Всасывание

Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Cmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.

Распределение

Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0–t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Cmax эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax было менее чем пропорциональным дозе. Tmax в плазме крови составляло 1–2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0–t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации Child-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет. Применение препарата у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет ранее не изучалось.

Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Влияние экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней Cmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Показания препарата Афинитор®

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;

выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);

беременность и период кормления грудью;

детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).

С осторожностью: следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.

Афинитор® не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор®, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.

Побочные действия

При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.

При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.

НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор®.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; иногда — потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, отек век.

Со стороны ССС: часто — артериальная гипертензия, иногда — застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто — кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто — сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд; часто — ладонно-подошвенный синдром, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).

Со стороны эндокринной системы: часто — обострение имеющегося сахарного диабета; иногда — впервые выявленный сахарный диабет.

Нарушения метаболизма: очень часто — повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто — обезвоживание, боль в груди; иногда — медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.

Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.

При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Взаимодействие

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или P-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.

Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).

Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Cmax и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора® следует снизить.

Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:

— эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);

— верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);

— циклоспорином (субстрат CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).

Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора® вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение Cmax на 58% и AUC — на 63%.

Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная Cmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12–36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию

Следует избегать одновременного применения Афинитора® с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Способ применения и дозы

Внутрь. Афинитор® следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Рекомендуемая доза Афинитора® составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора® до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.

При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора® следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора® необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.

При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг).

Предполагается, что при назначении Афинитора® в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП Афинитор® следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП.

Пациенты в возрасте ≥65лет: коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени: у больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Child-Pugh) дозу Афинитора® следует снизить до 5 мг в день.

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Лечение: в случае передозировки Афинитора® необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Особые указания

Лечение Афинитором® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Во время терапии Афинитором® и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

До начала лечения Афинитором® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.

Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором® без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором® следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.

Афинитор® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.

Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора® следует провести надлежащее лечение.

У больных, получавших лечение Афинитором®, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.

До начала лечения Афинитором® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором® следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Исследования влияния Афинитора® на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Афинитор®

При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Афинитор®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки Аденомиосаркома
Аденомиоцистосаркома
Аденосаркома почки
Вилмса опухоль
Вильмса опухоль
Метастатическая почечно-клеточная карцинома
Метастатические карциномы почки
Метастатический почечно-клеточный рак
Неоперабельные карциномы почки
Нефробластома
Нефрома
Нефрома эмбриональная
Опухоли почки
Опухоль Бирх-Хиршфельда
Опухоль Вильмса
Почечная карцинома
Рак почек
Рак почки
Распространенная почечноклеточная карцинома
Распространенный почечно-клеточный рак
Рецидивирующие карциномы почки

Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения

Эверолимус относится к химическим средствам борьбы с развитием злокачественных опухолей.

Формы выпуска, состав и упаковка

Эверолимус выпускается в таблеточной форме с разным количественным составом действующего вещества: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Препарат известен под торговой маркой «Афинитор» с действующим веществом эверолимусом.

Таблетки упакованы в коробки из картона в количестве 3, 6 или 9 блистеров, в которых находятся по 10 таблеток белого или желтоватого (кремового) оттенков.

Таблетки Афинитора продолговатой формы, плоские. На одной из сторон таблетки находится гравировка «NBR».

Вторая сторона является опознавательным знаком для количественного содержания эверолимуса:

  • таблетки с 2,5 мг имеют гравировку «LCL»;
  • таблетки с 5 мг имеют гравировку «5»;
  • таблетки с 10 мг имеют гравировку «UHE».

Помимо эверолимуса, таблетки с разным содержанием активного вещества включают вспомогательные вещества:

  • высушенная лактоза – от 71,875 мг (1 часть) до 287,5 мг (4 части);
  • кросповидон — от 25 мг до 100 мг (пропорции 1:4 сохраняются);
  • стеариновый магний – от 0,625 мг до 2,5 мг (пропорции те же);
  • гипромеллоза (пропорционально) – 22,5 мг – 90 мг;
  • производное толуола с замещением в бензольном кольце двух атомов водорода на радикал бутил и гидроксогруппу – 0,055 мг – 0,22 мг;
  • лактоза в кристаллической моногидратной форме – 2,45 мг – 9,8 мг.

Производитель

Производителем всех препаратов, содержащих эверолимус (Афинитор и Сертикан), является швейцарская фармацевтическая компания «Новартис Фарма АГ».

Показания к применению

В случае низкой эффективности терапевтических средств при лечении множества форм злокачественных новообразований в почках с метастазами в другие органы или их отсутствием назначают препараты с эверолимусом.

Практика показывает действенность препарата при лечении злокачественных новообразований нейроэндокринного характера в легких, поджелудочной железе и органах пищеварительной системы.

При раке молочной железы после воздействия гормональных средств эффективно воздействовать на злокачественные клетки эверолимусом в комбинировании с ингибитором ароматазы. Препарат лучше использовать при гормонозависимой форме у пациенток постклимактерического возраста.

Если нет срочных показаний к хирургической резекции ангиомиолипомы почки, то в схему лечения включают эверолимус при условии ассоциирования ангиомиолипомы почки с туберозным склерозом. Туберозный склероз является также показанием для применения эверолимуса при диагностировании гигантоклеточных астроцитом субэпендимального характера.

Обязательные условия применения эверолимуса в последнем случае – возраст не моложе 3 лет и отсутствие возможности хирургической резекции опухоли.

Препараты с эверолимусом не применяют при гигантоклеточной астроцитоме субэпендимального характера с печеночным отягощением по классификации Чайлд-Пью 5-15 баллов (Child A, B и С) у пациентов 3-18 лет.

Для пациентов старше 18 лет препараты эверолимуса неприменимы с печеночным нарушением от 10 до 15 баллов по классификации Чайлд-Пью. Возрастными ограничениями для применения эверолимуса являются младший дошкольный период (ясельный) при субэпендимальном характере гигантоклеточных астроцитом.

В отсутствии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом препараты с эверолимусом не назначаются пациентам моложе 18 лет.

В период вынашивания плода и лактационном периоде эверолимус назначать недопустимо. При обнаружении индивидуальной непереносимости не только к эверолимусу, но и любому производному рапамицина. Универсальным противопоказанием является повышенная чувствительность пациента к вспомогательным веществам препарата для лучшей усвояемости эверолимуса.

Не рекомендуется принимать препарат с эверолимусом, если в период лечения принимаются индукторы Р-гликопротеина и изомера фермента CYP3A4.

Механизм действия Эверолимуса

Эверолимус является ингибитором протеинтирозинкиназы, оказывает иммуносупрессивное действие по отношению к процессу пролиферации злокачественных клеток.

Опосредованное ингибирование пролиферации связано с начальным воздействием на антиген, связываемый с Т-лимфоцитами. Далее специфические Т-лимфоциты (интерлейкин-2 и интерлейкин-15) обнаруживают ингибирование пролиферации, что останавливает клональную экспансию.

Ингибирование реакций связано и с внутриклеточным способом сигнальной передачи механизма пролиферации, блокируя соответствующие рецепторы. Пролиферация останавливается на стадии интерфазы, во время пресинтетического периода G1.

Молекулярный уровень механизма воздействия эверолимуса связан с образованием комплекса «эверолимус-белок FKBP-12». Упомянутый белок локализуется в цитоплазме клеток. Воздействие эверолимуса связано с ингибированием реакции образования АТФ ферментом р70 S6 киназы.

В свою очередь р70 S6 киназа образуется за счет ферментативной реакции при участии белка m-TOR. Начальное ингибирование реакций пролиферации по этой причине связывают с блокировкой активности действия белка m-TOR.

Хотя механизм действия эверолимуса отличен от фармакодинамики циклоспорина при схожей результативности, совместное использование двух препаратов надежнее действует на пролиферацию пораженных клеток, что было показано на моделях с аллотрансплантацией.

Кроме Т-лимфоцитарного пути пролиферации, выявлено воздействие эверолимуса на клетки, не связанные с гемопоэзом (клетки гладких мышц внутренних органов). Патогенез хронического отторжения бывших эндотелиальных клеток, оказавшихся в зоне поражения неоинтимы, объясняется также пролиферативными изменениями.

Фибробласты, эндотелиоциты, миоциты кровеносных сосудов, клетки опухолей оказываются чувствительными к воздействию эверолимуса на фактор роста при пролиферации.

У пациентов с почечными формами рака, подвергшихся ингибированию m-TOR белка эверолимусом смертельный исход заболевания предотвращался в 67 случаях из 100, что подтверждается степенью достоверности при использовании таблицы Стьюдента.

Прогресс заболеваний при указанных формах рака после использования эверолимуса отсутствовал на протяжении 5 месяцев. Более третьей части пациентов после приема эверолимуса прогресс раковой опухоли останавливался на 6 месяцев.

Инструкция по применению

Эверолимус принимают по 1 таблетке в сутки, предпочитая утренние часы (натощак или после приема безлипидной пищи).

Прием таблетки следует завершать употреблением стана холодной очищенной воды. Не допускается прием таблетки с разжевыванием, дроблением и другим нарушением ее целостности.

В случае физической невозможности пациентом приема таблетки, ее помещают в стакан холодной воды, растворяют тщательно ее и выпивают. После приема раствора эверолимуса в стакан наливают воды и выпивают ее, увлекая за собой остатки действующего вещества и обеспечивая нужную концентрацию раствора, пригодную для всасывания в желудке.

Схема лечения эверолимусом индивидуальна: прием препарата прекращают после исчезновения клинических симптомов или появления признака плохой переносимости токсичности.

В большинстве случаях рака обычная суточная доза составляет 10 мг при одноразовом приеме. При развитии тяжелых токсических реакций дозировка эверолимуса снижается в 2 раза или дальнейшее употребление препарата отменяется.

У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой дозировка рассчитывается, начиная с 4,5 мг/м2. Расчет поверхности тела проводят по формуле Дюбуа.

В отсутствии токсических реакций концентрация эверолимуса в крови определяется спустя 2 недели после первого приема. Концентрация не должна превышать 15 нг/мл, но не должна быть менее 3 нг/мл. При концентрации эверолимуса ниже 3нг/мл дозировка препарата увеличивается.

Препарат имеет побочные действия со стороны практически всех функциональных систем организма. Степень проявления побочного действия должен оценивать лечащий врач и своевременно корректировать при этом лечебную схему.

Хотя случаев передозировки не отмечалось, лечение после избыточной дозы эверолимуса должно быть направлено на устранение симптомов передозировки. Доза эверолимуса, не превышающая 70 мг в сутки, переносится организмом удовлетворительно.

Контроль за функционированием почек во время периода лечения осуществляется постоянно. При обнаружении высокой концентрации суточного креатинина в моче пациента проводят коррекцию схемы лечения, уменьшая дозировку циклоспорина.

При суточном контроле за анализом мочи следят за стабильностью приема производной рапамицина.

Совместимость

Следует принять к сведению, что вакцинация при приеме эверолимуса нежелательна вследствие снижения эффективности процедуры.

Не рекомендуется на время лечения употреблять в большом количестве соки грейпфрута и других цитрусовых.

Препараты для лечения СПИДа (невирапин, эфавиренз) несовместимы при одновременном употреблении эверолимуса. Некоторые фитотерапевтические средства (зверобой продырявленный) способны уменьшать концентрацию действующего вещества.

Обратный эффект наблюдается при употреблении блокаторов кальциевых каналов (никардипин), антигрибковых средств (флуконазол), макролидных антибиотиков (азитромицин), ингибиторов протеаз (ампренавир).

Отзывы

Препарат относится к категории дорогостоящих, поэтому многочисленность отзывов пациентов об эверолимусе отсутствует. Имеющиеся отзывы имеют 100%-й характер улучшения состояния и снижения агрессивности опухоли.

Цена Эверолимуса

Таблетки Афинитора в аптеках обнаруживают вариативность цен, связанную с количеством активного вещества в них. Таблетки 2,5 мг стоят около 93 тысяч рублей, 5 мг – 123 000 рублей, 10 мг – 171 000 рублей.

Аналоги

Из торговых названий препаратов, содержащих эверолимус, известно 2: Сертикан и Афинитор.

Синонимы

Аналоги эверолимуса совпадают с синонимами и дженериками.

В аптеке препарат с эверолимусом отпускается по рецепту врача-онколога.

Условия хранения и срок годности

Температура для хранения препарата не должны быть выше 30 градусов. Отсальные условия для хранения стандартные для всех препаратов: сухая среда, защищенная от прямых солнечных лучей.

Видео про Эверолимус при гормонозависимом раке молочной железы:

Афинитор

Состав

В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.

Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1, который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.

При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.

  • нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
  • почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии);
  • гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы);
  • субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
  • ангиомиолипомапочки и туберозный склероз.
  • повышенная чувствительность;
  • беременность;
  • лактация;
  • возраст до 18 лет;
  • одновременное применение с индукторами CYP3A4.

С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью. Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.

Часто встречаемые побочные реакции:

  • головная боль;
  • бессонница;
  • лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия;
  • конъюнктивит, отек век;
  • артериальная гипертензия;
  • одышка, кашель, кровохарканье, носовое кровотечение;
  • отсутствие аппетита, стоматит, рвота, диарея, боль в животе, сухость во рту;
  • сыпь, зуд, эритема;
  • обострение сахарного диабета;
  • повышение холестерина в крови, триглицеридов, креатинина;
  • обезвоживание, потеря веса;
  • анафилактические реакции, затруднение дыхания;
  • астения, повышенная утомляемость;
  • отеки, обострение вторичных инфекций.

Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.

При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.

Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.

На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином. Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: кетоконазола, позаконазола, итраконазол, вориконазол, кларитромицина, ритонавира, нефазодона, саквинавира, атазанавира, индинавира.

Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с кетоконазолом. С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента: эритромицин, циклоспорин, верапамил, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, дилтиазем. При применении вместе с ними дозу нужно уменьшать. Концентрация действующего вещества снижается при назначении с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, зверобой, преднизолон, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, невирапин, эфавиренз), которые повышают его метаболизм, поэтому дозу препарата следует увеличить. Применение с аторвастатином, симвастатином и правастатином значимого взаимодействия не вызывало. In vitro активное вещество препарата ингибировало метаболизм циклоспорина.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

30 месяцев.

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Сертикан, Эверолимус, Вотриен, Гливек, Нексавар.

Отзывы об Афиниторе

Результаты исследований эффектов Афинитора при различных новообразованиях показали перспективность его применения в монотерапии и в различных комбинациях. Он успешно зарекомендовал себя при лечении рака почки в качестве препарата 2-й линии. Позже был разрешен при лечении гигантоклеточных астроцитом и почечной ангиолипомиомы. Последним показанием к его применению стал метастатический РМЖ после проведенного курса лечения ингибиторами ароматазы. Введение в практику этого препарата позволило расширить возможности лечения. Во всех случаях он потенциально улучшал качество жизни больных. Вот некоторые из отзывов.

  • «… У дочери туберозный склероз. Справиться с опухолями помог этот препарат».
  • «… Рак почки, выявлены метастазы в легких, костях таза, позвонках. В течение 5 лет принимал различные противоопухолевые препараты, но метастатический процесс в легких прогрессировал. На седьмом году болезни назначена четвертая линия – Афинитор. Пью 19 месяцев и метастатический процесс остановился».
  • «… После удаления почки по поводу рака принимала Авастин, Роферон. В виду плохой переносимости назначили этот препарат. За 2 месяца приема исчезли метастазы в поджелудочной железе и легких. Из побочных явлений беспокоят постоянные ячмени и кожный зуд».
  • «… Моему папе прописали, пьет уже почти месяц. В последнее время появилась икота».
  • «… У меня редкое заболевание ангиомиолипома почки и туберозный склероз. Принимала этот препарат 10 месяцев — опухоль уменьшилась наполовину».

Цена Афинитора, где купить

Купить Афинитор можно во многих аптеках. Стоимость 30 таблеток 10 мг составляет 174443 руб.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия
  • Интернет-аптеки УкраиныУкраина

ЛюксФарма* специальное предложение

  • Афинитор таб. 10мг №30 97500 руб.заказать

показать еще

Аптека24

  • Афинитор 2.5 мг N30 таблетки Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія 24370 грн.заказать

ПаниАптека

  • таблетки Афинитор таблетки 10мг №30 Австралия , Новартис 32318 грн.заказать

показать еще

Принимающие Афинитор, ку-ку, откликнитесь!

Зайцы мои, привет!
Надеюсь, вы по-прежнему сопротивляетесь, бодритесь, улыбаетесь, рассаду рассаживаете и вообще полны планов.
А я вот не порадую вас, нет, не порадую.
Фазлодекс с Экдживой не сработали, мтс распространились в позвоночник, грудину, ребра.
Пробуем схему — Аромазин, Эксджива, Афинитор.
Мой замечательный онколог мну напугал. Обычно, когда я жалуюсь, что уже не понимаю своё состояние — то ли возраст, то ли болезнь, то ли лечение болезни дает зловредный эффект, он отвечает, что возраст у меня прекрасный, болезнь удачная, лечение самое лучшее. А это все, так, погода. ))))
Вот кончится дождик (ляжет снег, выглянет солнышко) — и все пройдет.
Прописывая Афинитор доктор стал серьезным. Сказал, что утром из постели придется вставать бароном Мюнхгаузеном — за волосы себя, сил не будет то есть абсолютно, и язвы во рту, и желудок, и сахар-холестерин, и пневмонит и тд и тп. А таблетку перед проглатыванием лучше в бумажку завернуть, и рот потом дексаметазоном прополоскать.
Ну, принесла я домой коробочку с ядом. Косилась на нее подозрительно, пальцем двигала, ну, думаю, нафиг.
Мне без сил никак невозможно находиться!
Полезла в интернет отзывы искать, их почти нет. Зато узнала, сколько стоит месячный курс яда, прибалдела.
«Так, — сказала себе Попова, — будешь пить, гадюка, очень будешь пить!»
Сегодня неделя как я на новой схеме.
Впечатления: по сравнению с Анастрозолом Афинитор — пирожное с кремом.
Все никак не соберусь написать пост (плач, а не пост!) об индивидуальной непереносимости Анастрозола. Что-то мне подсказывает, что наша Люда может спеть такую же песнь про Тамоксифен. )))))
За эту неделю два новшества — бессонница задрала просто на корню, и башка раскалывается. Но она у всех сейчас раскалывается, не факт, что это Афинитор.
На Аромазине почти исчезли приливы, редко-редко! Это что-то!
Есть у нас кто-нибудь на Афиниторе? Поделитесь впечатлениями, плиз, предостерегите, посоветуйте.
Всем мягких побочек, вечной ремиссии и шикарного лета.
Всегда ваша Попова.

admin

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Наверх